El desarrollo de este asentamiento está profundamente vinculado al de Chiautempan; los acontecimientos que en él se suceden a partir de la época prehispánica mantienen estrecha relación con los que se manifiestan en los señoríos de Chiautempan y Comalteapa.
Francisco Javier Muñoz, cronista de Santa Ana Chiautempan, apunta que en la época prehispánica los primeros pobladores se establecieron en el pico de La Malinche, y posteriormente pasaron al montecito que se conoce como "chiche", trasladándose momentáneamente al sitio donde se encuentra e incluso la zona del Club de Leones, para llegar finalmente, al lugar que actualmente ocupa San Francisco Tetlanohcan, donde se establecieron los barrios de Xolalpan (sobre el centro), Majtlacuahuajkan (lugar de encinos) y Aquiáhuac (agua que está encima).
Sin embargo, atendiendo a la referencia a Comalteapa, Chiautempan pudo estar presente ya desde Texcalac tarde, conviene considerar que la existencia de asentamientos en el área que actualmente ocupa San Francisco Tetlanohcan, bien pudo darse ya entre los años del 900 al 1100 d.c., asentamientos que a partir de las evidencias disponibles, se identificarían con estancias, aldeas y microaldeas.
La Colonia.- En este contexto, San Francisco Tetlanohcan, al igual que Santa Ana Chiautempan, se encuentra en el plano administrativo bajo la jurisdicción de Ocotelulco y forma parte de la doctrina de Chiautempan, una de las pocas que cuenta al inicio de la Colonia con un convento franciscano, mismo que se construye de 1569 a 1585, y que alberga a dos frailes -uno de los cuales es predicador-; convento que se erige como una de las manifestaciones para expresar el triunfo del cristianismo sobre las formas paganas de adoración.
En San Francisco Tetlanohcan se construirá entre los siglos XVI y XVII, una iglesia dedicada a San Francisco, con piedras volcánicas propias de la región -debido a su localización en las faldas de La Malinche-, tepetates y ladrillo; todo hace suponer que constituye en los primeros años una iglesia de visita, hipótesis sin suficiente referencia documental.
Chiautempan a finales de la época colonial ostenta ya la categoría de partido y se integra por seis pueblos, seis haciendas y siete ranchos, y alberga un total de 2 785 indios, responde al hecho de que la mayoría de las fincas que en ella se localizan, son de dimenciones pequeñas. No así en el caso de la hacienda de San Nicolás Tochapan, localizada en las inmediaciones de San Francisco Tetlanohcan y La Magdalena Tlaltelulco, cuya superficie abarca 86 caballerías (3 968 Has.).
Hacia el siglo XVII en ella se ocupa, en calidad de peones o gañanes, un alto porcentaje de la población indígena de Tetlanohcan; sobre todo de aquella que se ve en la necesidad de vender sus tierras o simplemente despojada de sus fincas. La hacienda es propiedad de Joseph López Arévalo y presenta un valor de $28 000, de los cuales $20 000 son de censos a favor de diferentes dueños; cuenta además con noventa bueyes aperados. Entre los años que van de 1763 a 1788, los pueblos de Tetlanohcan y San Bernardino Contla protagonizan una serie de disputas, en relación con la enajenación de la madera y resina que extraen de los encinos, en la falda de la montaña.
La Independencia.- La vida en Tetlanohcan continúa profundamente ligada a los acontecimientos que se suceden en Chiautempan. No se tienen referencias sobre la participación de Tetlanohcan en la lucha armada, lo que no descarta el hecho de que algunos pobladores se hayan integrado de manera particular a la insurgencia, ante la inconformidad que prevalecía en todo el país por el dominio de los españoles y la situación económica en la que vivía la inmensa masa de campesinos indígenas, así como por las pocas oportunidades que tenían criollos y mestizos para acceder a posiciones de prestigio, dentro de los cargos gubernamentales y los negocios privados.
San Francisco Tetlanohcan observará las pugnas entre federalistas y centralistas que se turnan interminables para la joven nación. Las divisiones internas la hacen presa fácil de la intervención del vecino del norte, quien se apropia de más de la mitad de su territorio.
El Porfiriato.- Pero no todo era prosperidad, ni el progreso había beneficiado a la población en su conjunto. A finales del siglo XIX y principios del XX, los obreros y campesinos de Tlaxcala, entre los que se encuentran no pocos habitantes de San Francisco Tetlanohcan, protestan por las condiciones de trabajo a las que estaban sujetos, como largas jornadas de trabajo y bajos salarios. El despojo de tierras que habían padecido los vecinos de Tetlanohcan los lleva a participar en dos operaciones de compras colectivas, la primera de ellas se lleva a cabo en 1888 y participan además vecinos de Acuitlapilco, la cual considera el pago de $653 por la finca Santa Bárbara. La segunda operación en la que sólo participan pobladores de Tetlanohcan, se lleva a cabo en 1899 y representa la compra de la finca Malintzi en $13 000.
La Revolución Mexicana.- El grupo armado que fue la guardia auxiliar de Tetlanohcan, brazo armado de los hacendados de la región, participaron en más de una ocasión en enfrentamientos directos con los grupos opositores al régimen; dicha guardia habrá de prestar sus servicios con motivo de las fiestas patrias del 16 de septiembre de 1910.
Época Contemporánea.- Actualmente en el municipio de San Francisco Tetlanohcan se sigue cultivando el maíz y fríjol, otros viven de la ganadería y complementan sus ingresos con las actividades artesanales y comerciales.
San Francisco Tetlanohcan se encuentra conectado a un amplio sistema de comunicaciones terrestres que la unen con los pueblos de Axotla del Monte, San Luis Teolocholco y La Magdalena Tlaltelulco, y con los pueblos de La Malinche como San Isidro Buensuceso, Mazatecochco, Teolocholco y Juan Cuamatzi.
La economía del pueblo está basada en el cultivo de maíz, así como los minerales que les proporciona la región, ganadería vacuna y lanar. Además cuenta con talleres de ropa, elaboradoras de block y establecimientos comerciales como panaderías, tortillerías, carnicerías y vidrierías, etc. En cuanto a su participación política, San Francisco Tetlanohcan formó parte del municipio de Santa Ana Chiautempan hasta 1995, cuando se le erige en municipio.